1，歷史回顧：

1858 年，Peter Griess首次發(fā)現(xiàn)了芳香重氮化合物。

1884 年，德國(guó)化學(xué)家T.Sandmeyer在用乙炔銅和苯胺的重氮鹽（PhN2Cl）合成苯乙炔時(shí)，得到的主產(chǎn)物卻是氯苯，經(jīng)過(guò)仔細(xì)研究，發(fā)現(xiàn)原來(lái)是由于反應(yīng)中產(chǎn)生的CuCl催化使重氮基被氯取代。隨后，Sandmeyer發(fā)現(xiàn)用CuBr和CuCN也能得到相應(yīng)的溴苯和苯甲腈，因此我們把這一類反應(yīng)稱為Sandmeyer反應(yīng)。

1890 年，L.Gatterman發(fā)現(xiàn)直接用銅粉和鹽酸或氫溴酸也能從苯胺得到相應(yīng)的氯苯或溴苯，這種類型的反應(yīng)稱為Gatterman反應(yīng)。

1927 年，同樣是德國(guó)的化學(xué)家G.Balz和G.Schiemann發(fā)現(xiàn)直接加熱苯胺的硼氟酸重氮鹽能得到氟苯，這就是Balz-Schiemann反應(yīng)。

1935 年，F(xiàn).B.Dains和 F.Eberly用KI去處理重氮鹽，成功合成了碘代苯。隨后重氮化羥基取代和重氮化去胺反應(yīng)也相繼被發(fā)現(xiàn)，加上偶氮反應(yīng)，形成了比較完善的芳香重氮化合物反應(yīng)體系。 

2，定義：是指一級(jí)胺與亞硝酸在低溫下作用生成重氮鹽(dizaonium salt)的反應(yīng)(diazotization)。脂肪族伯胺與亞硝酸反應(yīng)，可以訂量釋放出來(lái)氮?dú)?，這是測(cè)量脂肪伯胺非常好的方法，可以形成碳正離子，副反應(yīng)比較多，在合成上很少使用。芳香族伯胺和亞硝酸作用生成的重氮鹽，由于氮正離子與苯環(huán)的共軛，穩(wěn)定性大大提高，這樣一個(gè)中間體，在酸性介質(zhì)中，在0-5oC可以穩(wěn)定存在。一旦遇到光照和加熱，會(huì)馬上分解。所以這樣的一個(gè)重氮鹽在合成中要現(xiàn)制現(xiàn)用。

3，反應(yīng)機(jī)理：

芳胺的重氮化反應(yīng)需經(jīng)2步，首先是親電試劑進(jìn)攻芳胺氮原子生成不穩(wěn)定的中間產(chǎn)物，然后不穩(wěn)定中間產(chǎn)物迅速分解，整個(gè)反應(yīng)受第一步控制。無(wú)機(jī)酸不同，參與重氮化反應(yīng)的親電試劑也不同。稀硫酸中參與反應(yīng)的是N2O3（一為不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)ONONO,一為穩(wěn)定結(jié)構(gòu)ONNO2），鹽酸中參與反應(yīng)的是亞硝酰氯NOCl；在濃硫酸中則是亞硝基正離子N+O。他們的親電性強(qiáng)弱順序?yàn)? N+O>NOCl>N2O3

重氮鹽的氮原子為sp雜化，當(dāng)重氮離子與芳烴相連，芳環(huán)的大π鍵與重氮基的π鍵共軛，使得其穩(wěn)定性較脂肪族重氮鹽的高。由于共軛效應(yīng)影響，單位正電荷并不完全集中在一個(gè)氮原子上，共振式如下：

共振式(I)(II)可解釋重氮鹽有雙重反應(yīng)性能， (I)式表現(xiàn)易發(fā)生放氮的取代反應(yīng)，(II)式作為重氮組分進(jìn)行偶合反應(yīng)。

4，重氮化反應(yīng)的影響因素

1）無(wú)機(jī)酸

     在實(shí)驗(yàn)中，芳胺和無(wú)機(jī)酸的摩爾比大約為1：2.5~4，酸大大過(guò)量，酸除用于生成亞硝酸外，主要目的是穩(wěn)定生成的重氮鹽，若鹽酸用量不足，生成的重氮鹽容易和未反應(yīng)的芳胺發(fā)生自偶合反應(yīng)而影響下步的反應(yīng)。但是如果酸性濃度增加，游離胺的濃度降低，反而使重氮化速度變慢。因此，反應(yīng)介質(zhì)的酸性應(yīng)保持在pH值在2~3左右。

2）亞硝酸的用量

      反應(yīng)過(guò)程中，應(yīng)保持亞硝酸過(guò)量，否則也會(huì)引起自偶合反應(yīng)，但太過(guò)量的亞硝酸能氧化和亞硝基化等而引起一系列的副反應(yīng)，對(duì)下一步偶合很不利。一般芳胺和亞硝酸鈉的摩爾比為1:1，若胺的活性低，也可以多加，但最好小于1:2。在偶合反應(yīng)前，如果測(cè)定仍有過(guò)量的亞硝酸（淀粉碘化鉀試紙變藍(lán)），需加入少量的尿素破壞。

3）反應(yīng)溫度

     反應(yīng)溫度一般在0~5oC進(jìn)行，因降低溫度可降低重氮鹽的分解速度，但實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)芳環(huán)上連有某些基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)溫度可提高。例如：對(duì)氨基苯磺酸可在10~15oC進(jìn)行；1-氨基萘-4-磺酸可在35oC進(jìn)行重氮化。從理論分析，已知重氮鹽分解成苯正離子和氮?dú)獾姆磻?yīng)是可逆的。當(dāng)重氮基的鄰、對(duì)位上有吸電子取代基時(shí)，苯環(huán)的電子密度變小，苯正離子的穩(wěn)定性減小，反而使分解速度降低；間位吸電子基雖然降低苯環(huán)的電子密度，但間位降低的相對(duì)少一些，能使苯正離子穩(wěn)定，從而使重氮鹽分解的速度加快。鄰對(duì)位上有給電子基的重氮鹽，與鄰對(duì)位上有吸電子取代基相似，也使分解速度變慢。因?yàn)檫@種取代基可以通過(guò)給電子共軛效應(yīng)與重氮基共軛，使碳氮鍵的雙鍵性質(zhì)增加，因此碳氮鍵斷裂較難，形成苯正離子的速度減慢，例如重氮基對(duì)位上有甲氧基的重氮鹽，它的共軛結(jié)構(gòu)如下所示：

5. 重氮化反應(yīng)類型

對(duì)于重氮鹽生成鹵代芳烴和腈基化合物的反應(yīng)，其機(jī)理還沒(méi)有完全搞清楚，一般我們認(rèn)為是一個(gè)自由基反應(yīng)，苯環(huán)上的取代基（如羥基，烷氧基，?；?，羧基，硝基和鹵素等），無(wú)論是吸電子基團(tuán)還是供電子基團(tuán)，對(duì)反應(yīng)都沒(méi)有特別的影響，氯代必須用CuCl/HCl 體系，溴代則要用CuBr/HBr 體系，碘代則一般用鹽酸做重氮鹽，不用Cu 鹽催化，直接加KI或NaI 就能得到碘苯。

改良方法：重氮化反應(yīng)通常是在氨基堿性（較）強(qiáng)的情況下，制成相應(yīng)的鹽，方能發(fā)生的。反應(yīng)通常是在酸性條件下發(fā)生的。對(duì)于一些溶解度不好的胺，或是含有對(duì)酸性敏感的官能團(tuán)，用傳統(tǒng)的方法收率不高或是底物變質(zhì)?；诖?，有人提出了用有機(jī)亞硝酸酯（異戊酯，叔丁酯）作為重氮化試劑，在乙腈上發(fā)生此反應(yīng)。

5.1 鹵代(氯代、溴代、碘代)

     氯離子和溴離子的親核能力較弱，因此用同樣的方法很難將氯、溴引入苯環(huán)。1884年，Sandmeyer發(fā)現(xiàn)在氯化亞銅或溴化亞銅的催化下，重氮鹽在氫鹵酸溶液中加熱，重氮基可分別被氯和溴原子取代，生成芳香氯化物或溴化物，這一反應(yīng)稱為Sandmeyer反應(yīng)。

     重氮化可以直接在酸性水溶液中做，也可以用與水混溶的乙醇、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、醋酸、DMSO或DMF作溶劑，另加鹽酸或氫溴酸。如果分子很大，水溶液明顯很差，推薦使用溶解度較好的上述有機(jī)溶劑中做。在水中溶解度溶解如果胺的活性很低，很難生成鹽酸鹽，氫溴酸鹽，或硫酸鹽，通常要加熱回流，讓足夠多的底物溶在酸性水溶液中。懸浮物不影響反應(yīng)。

  在做重氮化反應(yīng)時(shí)，做溴代反應(yīng)時(shí)，若手頭沒(méi)有氫溴酸，也可以用硫酸代替，但最好不要用鹽酸，否則會(huì)有很多氯代的副產(chǎn)物伴隨。很難除去。

    碘代反應(yīng)，由于氫碘酸很貴，通常用鹽酸進(jìn)行重氮化，然后加入碘化鈉或碘化鉀即可。

氯代實(shí)例

溴代實(shí)例

碘代實(shí)例

5.2 氟代－Balz-Schiemann 反應(yīng)

5.3 上腈基

5.4 上羥基

5.5 重氮鹽消除成氫

說(shuō)明：這是脫除氨基的重要方法，在化學(xué)合成中，可以用硝基作為占位基，然后還原再重氮化脫除成氫。也可以用氨基來(lái)作為定位基，通過(guò)氨基的定位效應(yīng)，來(lái)獲取溴代，硝化等在需要的位置取代。

另外，該反應(yīng)與變成羥基的試劑咋看很類似，區(qū)別就是前者是在硫酸的水溶液加熱發(fā)生羥基取代，后者是在濃硫酸的環(huán)境中脫除反應(yīng)，或是有硫酸銅或銅粉的催化，或是在亞磷酸的還原氣氛中脫除。

5.6 引入疊氮基

由于疊氮鈉是劇毒品，碰擊易炸，使用要小心。切忌敞口環(huán)境下與酸混合，否則生成劇毒的疊氮酸氣體。做此類反應(yīng)，需要在密閉的體系中操作，其中一口用反扣的橡皮塞，最后把疊氮鈉溶于水中，用注射器推入到反應(yīng)體系中。反應(yīng)跟蹤時(shí)，用注射器取樣，產(chǎn)物大多在LCMS上不出分子離子峰。TLC板跟蹤。

5.7 偶氮反應(yīng)

6 實(shí)例操作：

7-Aminoindan-1-one (0.78 g, 5.3 mmol) in acetone (12 mL, anhydrous) was added to a mixture of nitrosonium tetraborofluorate (NOBF4; 0.72 g, 6.2 mmol) in acetone (10 mL) at -15 oC. After 30 min, more nitrosonium tetraborofluorate (0.3 g, 2.57 mmol) was added to the mixture. This was continued until the TLC showed the disappearance of the starting material. The mixture was poured into anhydrous CHCl3 (50 mL) and stirred for 30 min. The mixture was cooled to 0 oC and the precipitate (diazonium borofluoride salt) was removed by filtration. The precipitate (mp 67-69 oC) was washed with hexane and dried under vacuum in a desiccator. The salt was added portion-wise to a solution of toluene at 84 oC. Heating continued for 5.5 h. The mixture was cooled to room temperature and loaded directly onto a column of silica gel. The product was eluted (10% EtOAc:hexane to 20% EtOAc:hexane) and 7-fluoroindan-1-one was isolated as a yellow solid, 0.25 g (31%). Phong Nguyen, Evelyn Corpuz, Todd M. Heidelbaugh, Ken Chow, and Michael E. Garst, J. Org. Chem. 2003, 68, 10195-10198.

本文轉(zhuǎn)載自漫游藥化微信公眾號(hào)