酰胺合成的十種方法

（一）碳二亞胺類縮合劑法

常用的縮合劑主要有3種：二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDCI)。

使用該類的縮合劑一般需要加入?；呋瘎┗蚧罨瘎?，如DMAP、HOBt等。由于在反應(yīng)的第一階段酸對(duì)碳二亞胺的加成中間體其并不穩(wěn)定，若不用酰化催化劑轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的活性酯或活性酰胺，其自身會(huì)通過重排成相應(yīng)的穩(wěn)定的脲的副產(chǎn)物(Path b)。

縮合活化劑：常用的縮合活化劑有以下幾種，目前4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）已被廣泛應(yīng)用于催化各種?；磻?yīng)。有時(shí)在用DMAP催化效果不好時(shí)，可采用4-PPY，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其催化能力要比DMAP高千倍左右。

在三個(gè)常用的縮合劑中，DCC和DIC的價(jià)格較為便宜。一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一個(gè)最大的缺點(diǎn)就是反應(yīng)的另一產(chǎn)物二環(huán)己基脲在一般的有機(jī)相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通過一些常用的純化方法，重結(jié)晶，柱層析等等很難將其除得很徹底；由于二環(huán)己基脲在乙醚中的溶解度相對(duì)要比其他溶劑小，因此處理這類反應(yīng)一般蒸掉反應(yīng)溶劑后加入乙醚，濾掉大部分的二環(huán)己基脲后再進(jìn)一步處理。DIC由于其產(chǎn)生的二異丙基脲在有一般的有機(jī)溶劑中溶解度較好，因此一般在組合化學(xué)的固相合成中用的較多。

目前在藥物化學(xué)中用的最多的是EDCI，其一個(gè)主要的特點(diǎn)就是其反應(yīng)后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI與HOBt合用（注意: 這一反應(yīng)HOBt一般是缺不了的，否則有可能導(dǎo)致縮合產(chǎn)率太低）。有時(shí)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)會(huì)停留在活性酯這一步（這一活性酯的質(zhì)譜信號(hào)較強(qiáng)，可通過MS或LC-MS檢測(cè)到）。

（二）混合酸酐法

1）氯甲酸酯法：主要應(yīng)用羧酸與氯甲酸乙酯或異丁酯反應(yīng)生成混合酸酐,而后再與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。這一反應(yīng)如果酸的a-位位阻大或者連有吸電子基團(tuán)，有時(shí)會(huì)停留在混合酸酐這一步。但加熱可以促使其反應(yīng)；這一反應(yīng)也可用于無取代酰胺的合成。

2）羰基二咪唑：應(yīng)用羰基二咪唑(CDI)與羧酸反應(yīng)得到活性較高的?；溥?，許多?；溥蛴幸欢ǖ姆€(wěn)定性，有時(shí)可以分離出來。但一般來說其不用分離，反應(yīng)液直接與胺一鍋反應(yīng)制備相應(yīng)的酰胺；文獻(xiàn)報(bào)道羰基二咪唑與三氟甲磺酸甲酯反應(yīng)得到的二甲基化的三氟甲磺酸鹽(CBMIT)的縮合性能更好。該類反應(yīng)由于CDI或CBMIT會(huì)和過量的胺反應(yīng)得到脲的副產(chǎn)物，因此其用量一定要嚴(yán)格控制在1當(dāng)量。

3）磺酰氯：另一類常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸酐，其與胺反應(yīng)得到相應(yīng)的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），對(duì)甲苯磺酰氯（TsCl）和對(duì)硝基苯磺酰氯（NsCl）, 對(duì)硝基苯磺酰氯由于其吸電子性，其與酸反應(yīng)生成活性更高的混合酸酐，一般二級(jí)胺和三級(jí)胺，甚至位阻很大的胺都能順利反應(yīng)。

4）Boc酸酐：通過酸與Boc酸酐反應(yīng)得到的混合酸酐與氨反應(yīng)可得到相應(yīng)的伯酰胺。

（三）鎓鹽類的縮合劑法

碳鎓鹽類的縮合劑從鹽的種類來分，主要有兩類：

1）碳鎓鹽，目前常用的為HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU等。

碳鎓鹽試劑性能及應(yīng)用的區(qū)別：HATU 是活性最高的碳鎓鹽類縮合劑，但由于它價(jià)格昂貴很少用于工業(yè)化生產(chǎn)，而且經(jīng)常是在其它縮合劑效果不好時(shí)才用到它。HBTU 相對(duì)來說要經(jīng)濟(jì)的多，而且可以用于大多數(shù)縮合反應(yīng)，然而其利較低的收率是限制用于大量生產(chǎn)的主要原因。HCTU活性較高，可以代替HATU用于工業(yè)化生產(chǎn)，其高活性要?dú)w功于有更好活性的Cl-HOBt中間體。TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶劑的酰胺化反應(yīng)。若將HATU和HBTU的二甲胺基變?yōu)樗臍溥量┗梢缘玫交钚员人鼈兏叩腛-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四氫吡咯基）碳鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）,但這些試劑的價(jià)格極其昂貴。

2）鏻鎓鹽，最早的為PyBOP試劑，該試劑由于產(chǎn)生致癌的六甲基磷酰胺（HMPA）副產(chǎn)物，因而近年來被活性更好的，不產(chǎn)生致癌的副產(chǎn)物的PyBOP所代替。PyBOP的是一個(gè)較為強(qiáng)的縮合劑，一般其他縮合劑縮合不好時(shí)常常用PyBOP可以得到更好的結(jié)果。比如PyBOP可用于將氨基酸與氯化銨縮合得到相應(yīng)的氨基酰胺。最近有報(bào)道PyAOP的縮合劑具有更強(qiáng)的活性。

（四）有機(jī)磷類縮合劑

多種磷酸酯和磷酰胺類縮合劑也被廣泛應(yīng)用于酰胺的縮合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、疊氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷?；B氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-Cl）。在這些磷酸酯和磷酰胺類縮合劑中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特別適合與氨基酸的合成，其收率、消旋等都較好。但其缺點(diǎn)是，當(dāng)胺的反應(yīng)活性低時(shí)，常常得到酰化的唑烷。

（五）酰鹵法

酰鹵(酰氯、酰溴和酰氟)與氨或胺作用是合成酰胺的最簡(jiǎn)便的方法。通過酰氯、酰溴與脂肪族、芳香族胺均可迅速?；?，以較高的產(chǎn)率生成酰胺。但酰氟對(duì)水和其他親核試劑較為穩(wěn)定。一般酰氯、酰溴與胺反應(yīng)是放熱的，有時(shí)甚至極為激烈，因此通常在冰冷卻下進(jìn)行反應(yīng)，亦可使用一定量的溶劑以減緩反應(yīng)速度。常用溶劑為二氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。由于反應(yīng)中生成的鹵化氫，因此需要用堿除去鹵化氫，以防止其與胺成鹽。有機(jī)堿和無機(jī)堿均可用于此類反應(yīng)，常用的有機(jī)堿有三乙胺、吡啶等，常用的無機(jī)堿有Na2CO3,NaHCO3,  K2CO3,NaOH, KOH等。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，許多反應(yīng)用無機(jī)堿反應(yīng)更干凈且容易處理。對(duì)于一些位阻較大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不發(fā)生反應(yīng)，此時(shí)我們需要加入催化劑如DMAP等，有時(shí)也可不加任何堿直接由胺和酰氯高溫回流反應(yīng)得到酰胺。

酰氯主要通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備，高沸點(diǎn)的底物來說，二氯亞砜是最合適的試劑；一般的酸在二氯亞砜回流數(shù)小時(shí)后，蒸掉過量二氯亞砜及溶劑后，再用些甲苯帶一下殘余的二氯亞砜即可用于下步反應(yīng)。對(duì)低沸點(diǎn)的底物來說，則使用三氯氧磷較為方便，主要由于低沸點(diǎn)很容易蒸餾出來。對(duì)于a-氨基酸，由于相應(yīng)的酰氯在加熱會(huì)分解，因而一般不通過二氯亞砜和三氯氧磷的制備。當(dāng)分子中有對(duì)酸敏感的官能團(tuán)存在時(shí)，無法使用二氯亞砜，一般采用等當(dāng)量的草酰氯和堿(少量的DMF有較好的催化作用), 一鍋發(fā)生酰氯再直接用于下步反應(yīng)，最近也有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用三氯均三嗪在堿存在下可一鍋將酸轉(zhuǎn)化為酰氯。由于酰氯的活性太高，一般很難鑒定，有時(shí)為了判斷酰氯是否生成，一般取出一點(diǎn)加入過量的芐胺或甲醇等，通過TLC確認(rèn)反應(yīng)進(jìn)行的程度，也可以蒸干溶劑通過HPLC,LC-MS或NMR確認(rèn)。a-氨基酰氯一般也通過以上兩種方法合成。芳香酰氯相對(duì)烷基酰氯要穩(wěn)定的多，例如苯甲酰氯加入水中也要近半個(gè)小時(shí)才能分解完全。

酰氟要比酰氯穩(wěn)定，其對(duì)水和其他親核試劑都較為穩(wěn)定，其可通過三氟均三嗪在吡啶的存在下制備(Tetrahedron lett. 1991, 1303)。并可以通過層析分離出來。酰氟對(duì)水和其他親核試劑，易于保存和使用方便，我們有時(shí)可以利用它進(jìn)行酰胺類化合物庫的合成。

（六）?；B氮法

酰基疊氮也是一個(gè)較為溫和的?；噭?，由于在反應(yīng)時(shí)其不會(huì)引起光學(xué)活性物質(zhì)的消旋且對(duì)水及其他親核試劑較為穩(wěn)定，因而常用于肽及化合物庫的合成.但?；B氮由于反應(yīng)活性低，對(duì)于位阻大且親核性低的胺是不適用的。

（七）硫噻唑啉法

3-?；?2-硫噻唑啉是一個(gè)較為溫和的?；噭? 其對(duì)各類胺的反應(yīng)選擇性較好，同時(shí)反應(yīng)可以用乙醇作溶劑。該反應(yīng)的一個(gè)特點(diǎn)是一般3-酰基-2-硫噻唑啉是黃色的，但反應(yīng)完2-硫噻唑啉為無色，因此可以通過黃色是否消失來跟蹤反應(yīng)。

（八）酯交換為酰胺

酯和氨水反應(yīng)可以很方便地得到酰胺。N-取代酰胺一般可以利用相應(yīng)的胺與酯直接反應(yīng)得到，在有些條件下，需要有n-BuLi等強(qiáng)堿或AlMe3存在反應(yīng)才能夠順利進(jìn)行。

1. 一般酯的氨解通過氨的醇溶液或氨水來進(jìn)行：

a). 氨的醇溶劑氨解反應(yīng)可通過加入適量的甲醇鈉和氰化鈉來催化。

b). 用氨水直接氨解一般需要加熱（當(dāng)該反應(yīng)溫度到100度時(shí)，一定要用高壓釜做這一反應(yīng)），這類反應(yīng)一般可以通過硫酸銅來進(jìn)行催化。反應(yīng)的條件選擇主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交換要比芳香羧酸酯來得容易，甲酯要比乙酯來得快。對(duì)脂肪酸酯，α位的位阻大小也決定了反應(yīng)的快慢。

2. 酯通過甲酰胺在乙醇鈉的存在下，高溫也可得到相應(yīng)的酰胺。這一方法對(duì)各類的酯都比較有效，只是產(chǎn)品的分離比直接氨解稍微麻煩一些，但反應(yīng)較快。

3. 另外近年來，AlMe3-NH4Cl或Me2AlNH2在多官能團(tuán)及復(fù)雜化合物的合成中用的較多，該方法條件較強(qiáng)，各類酯都能很快的氨解。其缺點(diǎn)是AlMe3易自燃，操作不是太方便。

酯與脂肪伯胺的交換：1. 酯與脂肪伯胺的交換一般直接用無溶劑的方法加熱進(jìn)行，對(duì)于低沸點(diǎn)的伯按胺直接用其作溶劑回流即可。2. 有時(shí)兩個(gè)反應(yīng)底物物都是固體無法混溶時(shí)，將兩者溶解到某一溶劑后再濃縮干即可混合均勻，一般的無溶劑加熱反應(yīng)最好一邊抽真空一邊反應(yīng)。3. 有時(shí)胺的位阻較大時(shí)，也不好交換，一般也可仲胺交換反應(yīng)條件來進(jìn)行。

在此有一點(diǎn)需要指出的，當(dāng)我們用LAH還原酰胺和腈到胺時(shí)，最后的產(chǎn)物為胺的鋁鹽，如果我們用酯去淬滅反應(yīng)時(shí)常常得到的是相應(yīng)的酰胺，如用乙酸乙酯淬滅即得到相應(yīng)的乙酰胺。

酯與脂肪仲胺的交換：一般直接交換是不行的，但其可通過相應(yīng)的氨的負(fù)離子來反應(yīng)，如通過正丁基鋰作堿，同樣三甲基鋁可用于這類交換反應(yīng)。 

酯與芳胺的交換：1. 由于芳香胺的親核性不是太強(qiáng)，因而與酯直接交換不太容易，一般需要高溫才能交換。如果通過強(qiáng)堿將芳胺變?yōu)橄鄳?yīng)的負(fù)離子，其親核能力大大加強(qiáng)，可以發(fā)生相應(yīng)的酯交換反應(yīng)。目前常用的堿為NaHMDS,NaOEt, BuLi, EtMgBr等。2. 有文獻(xiàn)報(bào)道在微波下，用KOtBu作堿在沒溶劑的情況下可一分鐘內(nèi)完成胺交換反應(yīng)。通過AlMe3也可順利地將芳胺和酯進(jìn)行交換。3. 以上多見于芳香的伯胺，很少有文獻(xiàn)報(bào)道芳香的仲胺參與酯的交換反應(yīng)的。但有文獻(xiàn)報(bào)道二氫吲哚與三甲基鋁的復(fù)合物也可與酯進(jìn)行交換。

（九）氰基水解

腈加水可以分解為伯酰胺。由于伯酰胺會(huì)繼續(xù)水解為羧酸，一般要控制水解的條件。目前有許多方法報(bào)道，有時(shí)需要根據(jù)底物的特性選擇酸性，堿性或中性的水解條件。作為中性的條件，也有文獻(xiàn)報(bào)道使用鎳或鈀催化劑的方法。

酸性水解:在酸性條件下與飽和碳相連的氰基，可以在酸中很方便的水解轉(zhuǎn)化為酰胺，并在條件較為劇烈時(shí)，很容易進(jìn)一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解條件則要求劇烈得多，一般需要強(qiáng)酸條件，而且一般不會(huì)進(jìn)一步水解。

堿性水解:在堿性條件下，利用過氧化氫氧化的方法可在室溫下短時(shí)間內(nèi)水解腈為伯酰胺，這是一個(gè)較為可靠的方法。利用NaOH(aq.)-CH2Cl2相轉(zhuǎn)移催化體系，DMSO-K2CO3體系可以用于各種腈水解為伯酰胺。

（十）Ritter反應(yīng)

叔碳正離子加成到腈基的氮原子上生成的腈鹽加水分解得到相應(yīng)的酰胺加水可以分解為酰胺。一般能產(chǎn)生碳正離子化合物都可以發(fā)生這類反應(yīng)。由于醇或烯烴在濃硫酸或其他強(qiáng)酸加熱條件下反應(yīng)，一般在此條件下穩(wěn)定的腈都可用于該類反應(yīng)。這類反應(yīng)通過腈和酸在溶劑中反應(yīng)，但對(duì)于乙腈來說，直接用乙腈中反應(yīng)即可，對(duì)于其他較為復(fù)雜，沸點(diǎn)較高的底物，一般用冰醋酸稀釋。

通過鹵素或有機(jī)硒等對(duì)烯烴加成，得到的碳正性的中間體也可用于對(duì)乙腈的加成。如果所用的是環(huán)狀烯烴，則為反式加成。Ritter反應(yīng)是合成叔碳胺的一種重要方法!